главная
контакты
карта сайта
Пероральные сахароснижающие препараты
Появление в 1950-е годы первых сахароснижающих препаратов в таблетках значительно упростило лечение сахарного диабета. Для успешного действия всех этих препаратов необходима некоторая (пусть и сниженная) продукция инсулина бета-клетками поджелудочной железы пациента, поэтому они могут применяться лишь при СД 2 типа и некоторых более редких типах сахарного диабета (часть пациентов с панкреатогенным, MODY-диабетом и др.).
В то же время, у определенной части пациентов, получающих пероральные препараты, через то или иное время наступает резистентность к их действию (за счет истощения продукции собственного инсулина), и становится необходимой инсулинотерапия.
В настоящее время применяются 6 классов пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП или ОССП), которые представлены в таблице:
Класс Механизм действия 1. Препараты сульфонилмочевины Стимуляция бета-клеток, усиление секреции инсулина 2. Бигуаниды Повышение чувствительности тканей (в основном, печени) к инсулину 3. Меглитиниды («глиниды») Стимуляция бета-клеток, усиление секреции инсулина 4. Тиазолидиндионы Повышение чувствительности тканей (в основном мышечной и жировой) к инсулину 5. Ингибиторы альфа-глюкозидазы Действие в тонкой кишке, торможение расщепления олигосахаридов до глюкозы 6. Ингибиторы дипептидилпептидазы-IV (ДПП-IV) Стимуляция секреции инсулина, подавление секреции глюкагона, в экспериментальных моделях – увеличение массы функционирующих бета-клеток
Стимуляторы секреции инсулина (классы 1, 3 и 6), называемые также инсулиновыми секретагогами, оказывают наиболее «жесткое» сахароснижающее действие из всех классов. Классы 1 и 3 при передозировке способны вызвать гипогликемию – в отличие от классов 2, 4 и 5, которые не могут снизить уровень гликемии ниже нормы (некоторые даже назначаются пациентам без сахарного диабета).
Препараты, повышающие чувствительность к инсулину (классы 2 и 4) называют инсулиновыми сенситайзерами.
Частой ошибкой является назначение секретагогов (обычно сульфонилмочевины) в качестве первой ступени лечения СД 2 типа с избыточным весом. В этом случае и пациент, и врач довольны быстрой нормализацией гликемии, но вред такого подхода заключается в быстром истощении секреторных способностей бета-клеток, особенно – при отсутствии должного внимания к правильной диете и снижению веса. Согласно современным рекомендациям, этим пациентам должны назначаться препараты, повышающие чувствительность к инсулину (при отсутствии противопоказаний и тяжелой декомпенсации), и лишь при их неэффективности добавляются инсулиновые секретагоги.
Краткая характеристика препаратов:
1. Препараты сульфонилмочевины - глибенкламид (манинил), глимепирид (амарил), гликлазид (диабетон), гликвидон (глюренорм). Стимулируют секрецию инсулина (связываясь с сульфаниламидными рецепторами бета-клеток). Этот класс ОССП был разработан первым (в 1950-х), представители его достаточно дешевы и являются одними из наиболее применяемых. В настоящее время применяется 2-е поколение препаратов сульфонилмочевины. Препараты 1-го поколения (хлорпропамид, толбутамид и др.) в России не используются, хотя до сих пор применяются в США и других странах.
В целом препараты сульфонилмочевины снижают уровень HbA1c на 1.5-2%.2.Бигуаниды. В настоящее время из этого класса используется исключительно метформин, т.к. другие препараты этой группы несут высокий риск развития лактацидоза. Механизм действия - активация транспорта глюкозы в клетки «в обход» инсулиновых рецепторов (за счет прямой активации глюкозных транспортеров в мембранах клеток).
Метформин (сиофор, глюкофаж, формин) обладает «мягким» и плавным сахароснижающим действием (но при этом снижает HbA1c на 1.5-1.8%), не снижает уровень гликемии ниже нормы при монотерапии (хотя, естественно, усиливает действие других ОССП и может в этом случае повышать частоту гипогликемий), снижает инсулинорезистентность, способствует уменьшению гиперлипидемии.
Не должен применяться в течение 48 часов до и после рентгеноконтрастных исследований (риск контраст-индуцированной ОПН).3. Меглитиниды. Представители – репаглинид (новонорм) и натеглинид (старликс). Стимулируют бета-клетки, но действуют на рецпеторы, отличные от сульфонилмочевинных. Выраженное, но короткое (3-4 ч) сахароснижающее действие. Снижают уровень HbA1c на 1.5-2%, но оказывают незначительное влияние на гликемию натощак из-за короткого действия.
4. Тиазолидиндионы. Представители – пиоглитазон (актос) и росиглитазон (авандиа) Действуют аналогично бигуанидам (активируя глюкозные транспортеры другого типа в мембранах клеток), но имеют другие ткани-мишени (поэтому могут применяться совместно с метформином).
Как и для метформина, характерно «мягкое» и плавное сахароснижающее действие (снижают HbA1c на 0.7-1.9%), снижение инсулинорезистентности и уменьшение гиперлипидемии.
В 2007 году появились данные о повышении риска инфаркта миокарда у пациентов, получающих росиглитазон. Однако эти данные признаны требующими дополнительной проверки, в связи с чем применение препарата не прекращено.5. Ингибиторы альфа-глюкозидазы. Единственный представитель в России – акарбоза (глюкобай). Благодаря своему механизму действия, уменьшает подъем гликемии после еды. Сахароснижающее действие слабое (снижает HbA1c на 0.5-0.7%).
6. Ингибиторы ДПП-IV. Новый класс сахароснижающих препаратов. Его представителем является ситаглиптин (янувия). Препарат ингибирует фермент, расщепляющий глюкагоноподнобный пептид 1 (ГПП-1), повышая тем самым его уровень в крови. ГПП-1 относится к семейству инкретинов и оказывает комплекс эффектов на островковый аппарат поджелудочной железы. Среди этих эффектов - стимуляция секреции инсулина, подавление секреции глюкагона. В экспериментальных моделях выявлено увеличение массы функционирующих бета-клеток (это свойство препарата будет крайне полезным, если оно подтвердится в клинических условиях). Еще одно преимущество ингибиторов ГПП-1 – отсутствие прибавки веса на фоне лечения.
Рациональные комбинации препаратов
Целесообразно сочетание препаратов с разным механизмом действия – обычно стимулирующего секрецию инсулина (секретагога) и повышающего чувствительность к нему (сенситайзера). Примеры таких комбинаций:
- метформин + препарат сульфонилмочевины
- тиазолидиндион + препарат сульфонилмочевины
- метформин + меглитинид
- тиазолидиндион + меглитинид
Выпускаются и лекарства, состоящие из 2-х препаратов: например, глибомет (2.5 мг глибенкламида + 400 мг метформина) или глюкованс (2.5 или 5 мг глибенкламида + 500 мг метформина).
Все классы препаратов хорошо сочетаются с акарбозой.
Целесообразно и сочетание метформина с тиазолидиндионом (действуют на инсулинорезистентность, но разными путями) и такое сочетание рекомендуется Американской Диабетической Ассоциацией в качестве 2-й ступени лечения ОССП – при неэффективности монотерапии метформином. Выпускается и готовая комбинация - авандамет (2 мг розиглитазона + 500 мг метформина или 4 мг + 1000 мг соответственно).
Не имеет смысла одновременно назначать 2 препарата, стимулирующих секрецию инсулина (при работе бета-клеток на пределе возможностей это не усиливает действие ОССП, но повышает риск побочных эффектов и стоимость лечения).
Все ОССП могут применяться в сочетании с инсулином продленного действия. При применении инсулина короткого и продленного действия секретагоги отменяют, но параллельно с такой терапией может применяться препарат, снижающий инсулинорезистентность.
Стратегия применения ОССП у пациентов без избытка веса
Хотя у этих больных также может быть инсулинорезистентность, нарушения продукции инсулина обычно играют бОльшую роль. Поэтому, хотя инсулиновые сенситайзеры могут применяться, бОльшее значение играют секретагоги. К сожалению, методы достоверной оценки чувствительности к инсулину («глюкозно-инсулиновый клэмп») слишком сложны и малодоступны в реальной практике.
У этих пациентов, особенно в возрасте до 50 лет, следует помнить о возможности LADA-диабета, при котором ОССП противопоказаны.
