главная
контакты
карта сайта
Перспективы лечения диабетической ретинопатии в 21 веке (New!)
Источник: 21st Century Treatment of Diabetic Retinopathy
Rakesh Chibber; Surina Chibber; Eva M Kohner
Expert Review of Endocrinology and Metabolism, Volume 2, Number 5, September 2007 , pp. 623-631(9)
Реферат: http://www.medscape.com/viewarticle/564203
Диабетическая ретинопатия (ДР) остается основной причиной слепоты и тяжелой потери зрения среди пациентов трудоспособного возраста. Главными средствами ее профилактики остается достижение целевых значений гликемии и артериального давления. Существующие хирургические методы (лазерная терапия, витрэктомия) также доказали высокую эффективность в плане предотвращения значительной потери зрения у больных с тяжелой ДР. В то же время, появляются новые препараты, которые могут способствовать сохранению зрения в растущей популяции больных сахарным диабетом.
Основной причиной потери зрения у больных с 1 и 2 типом СД являются неконтролируемое новообразование кровеносных сосудов и т.н. диабетический макулярный отек.
Профилактика
Крупные исследование показали, что оптимальный метаболический контроль значительно снижает риск появления и прогрессирования ДР. Кроме того, большую роль играет жесткий контроль артериального давления и коррекция гиперлипидемии.
Лечение
При развитии тяжелой ДР терапевтические возможности остаются весьма ограниченными. На сегодняшний день единственным эффективным вмешательством при пролиферативной ДР и макулопатии является лазерофотокоагуляция (ЛК), однако она не приводит к излечению. На стадии пролиферативной ДР вмешательство предотвращает тяжелую потерю зрения у большинства (60%) пациентов, на более ранних стадиях – у 90% пациентов. Однако деструкция сетчатки при ЛК приводит к краткосрочному или долгосрочному выпадению полей зрения и может нарушать некоторые зрительные функции. У пациентов с макулярным отеком фокальная ЛК позволяет снизить риск потери зрения на 50%.
Типичными показаниями для витрэктомии и протезирования стекловидного тела являются витреальные кровоизлияния и тракционная отслойка сечтатки. При необходимости используется эндолазерная терапия. Для многих пациентов с тяжелым нарушением зрения витрэктомия является единственным вариантом лечения на сегодняшний день.
С целью нехирургического витреолизиса предложено использовать гиалуронидазу (Vitrase®, ISTA Pharmaceuticals). Она не токсична и показывает неплохую эффективность, что позволяет надеяться на устранение витреальных кровоизлияний и лечение ДР. Однако использование витразы еще не было одобрено FDA. Другими потенциальными агентами для нехирургической витрэктомии в лечении макулярного отека и пролиферативной ДР являются плазмин и микроплазмин.
Фармакологические вмешательства
Современные представления о том, каким образом гипергликемия приводит к ДР, включают активизацию полиолового (сорбитол/альдозоредуктазного) пути окисления глюкозы, гексозаминовый путь, повышенное образование конечных продуктов гликирования (AGEs), гемодинамические изменения, оксидативный стресс и активацию диацилглицерола и изоформы бета-1/2 протеинкиназы С (PKC). На сегодняшний день патогенетической терапии не существует, однако в исследованиях на животных и/или клинических испытаниях отмечаются некоторые успехи.
Ингибиторы альдозоредуктазы
В исследованиях на животных ингибиторы альдозоредуктазы эффективно предотвращали развитие ДР при назначении с момента манифестации диабета. Однако в долгосрочном исследовании на людях сорбинил был неэффективным, а несколько краткосрочных исследований дали невоспроизводимые результаты. Возможно, более эффективным окажется новое семейство препаратов – пиридазиноны. Новое лекарство, ARI-809, испытано на животных и показало высокую эффективность в предотвращении и/или обратном развитии нейроглиальных аномалий сетчатки у крыс с диабетом.
Рубоксистаурин, специфический ингибитор PKC-бета-1/2
Исследования, возглавляемые Джорджем Кингом (Джослинский Центр Диабета), продемонстрировали, что индуцированная диабетом активация PKC-бета-1/2 играет важную роль в развитии и прогрессировании ДР, в т.ч. путем участия в клеточном действии VEGF (сосудисто-эндотелиальный фактор роста), фактора роста сосудов и изменения их проницаемости.
На животных высокоселективный ингибитор PKC-бета-1/2 рубоксистаурина мезилат (Arxxant™, Eli Lilly, USA), оказался эффективным средством для предотвращения ДР. После получения этих результатов были проведены два мультицентровых плацебо-контролируемых исследования (третья фаза клинических испытаний) с обнадеживающими результатами в отношении предотвращения снижения зрения. На основании этих результатов FDA обязала разработчиков выполнить дополнительное клиническое исследование третьей фазы для принятия решения о регистрации препарата.Бенфотиамин
Жирорастворимый дериват тиамина, который активирует фермент пентозофосфатного пути транскетолазу, оказался эффективным средством для профилактики ДР у крыс с диабетом. Исследования на людях уже начались.
Противовоспалительные агенты
В патогенезе ДР принимают участие процессы воспаления и активации микроглии, макрофагов и иммунокомпетентных клеток. Получены первые доказательства того, что миноциклин, антибиотик с противовоспалительными свойствами, способен блокировать активацию микроглии и предотвращать ДР.
Кроме описанных механизмов, получены новые свидетельства того, что увеличение адгезии лейкоцитов к стенке эндотелия и лейкостаза является ключевым механизмом развития ДР.
На людях были проведены 2 крупных исследования эффективности аспирина в лечении ДР. Одно из них показало некоторую эффективность высоких доз аспирина у пациентов с ранними стадиями ДР. В другом исследовании принимали участие пациенты с выраженными формами ретинопатии, у которых эффективность аспирина не подтвердилась.
Стероид медленного высвобождения, триамцинолона ацетонид, обещает стать эффективным средством в лечении диабетического макулярного отека – он подавляет воспаление, уменьшает проницаемость сосудов и ингибирует фиброваскулярную пролиферацию. Отек часто уменьшается после инъекции, а острота зрения – увеличивается. Однако эффект от лечения наблюдается в течение примерно 6 месяцев. Осложнения этой терапии включают повышение интраокулярного давления и инфицирование.
Хорошие результаты получены и при исследовании эффективности флуоцинолона ацетонида (имплант Ретисерт, Control Delivery Systems and Bausch and Lomb, USA). Создана также новая имплант-форма дексаметазона.
Ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС)
Недавно полученные данные говорят о важной роли РАС в развитии ДР. РАС активируется гипергликемией, у пациентов с ДР и макулярным отеком повышается интравитреальный уровень ангиотензина II, который вносит свой вклад в изменение сосудистой проницаемости и ангиогенез; существует также функциональная связь с VEGF. Уже получены результаты исследования блокатора ангиотензиновых рецепторов кандесартана в профилактике и замедлении прогрессирования ретинопатии.
Анти-VEGF агенты
Экспериментальные данные, собранные в течение последних 10 лет, свидетельствуют о том, что центральная роль в развитии ДР принадлежит сосудисто-эндотелиальному фактору роста (VEGF). Биологический эффект опосредован связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток.
В последнее время большой интерес уделяется разработки анти-VEGF препаратов для лечения пролиферативной ДР и возраст-ассоциированной макулярной дегенерацией. Проведено исследование II клинической фазы с пегаптонибом (Macugen®, OSI Eyetech, Pfizer, USA), селективным блокатором VEGF, который продемонстировал стабилизацию или улучшение остроты зрения, уменьшение процессов неоваскуляризации и снижение потребности в лазерофотокоагуляции.
Бевацизумаб (Avastin®, Genentech Inc., USA) представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, которое связывается со всеми изоформами VEGF. Интравитреальные инъекции этого препарата вызывают регрессию новообразованных сосудов при пролиферативной ДР. Обнадеживающие результаты показали и другие анти-VEGF рекомбинантные антитела – бевасираниб и ранибизумаб.Аналоги соматостатина
Проводились исследования пролонгированных аналогов соматостатина в профилактике ДР. В экспериментальных моделях соматостатин продемонстрировал ингибирование неоваскуляризации и улучшение остроты зрения, однако требуются дальнейшие более крупные исследования.
Таким образом, в последнее время получены многообещающие результаты в плане возможностей медикаментозного предотвращения и лечения ДР. Возможно, в будущем лазерные методы будут оттеснены комбинированной медикаментозной терапией. Новые препараты, назначенные в комбинации на ранних стадиях заболевания, будут предотвращать прогрессирование (а возможно, даже развитие) ДР.
